Антиоксиданты в продлении жизни. Ингибиторы радикальных процессов

Наталья 18 Апреля в 0:00 395 0


Антиоксиданты в продлении жизни. Ингибиторы радикальных процессов

Ингибиторы радикальных процессов (антиоксиданты) и возможности продления жизни

Приведенные данные, свидетельствующие об участии свободных радикалов в процессах старения, позволили предположить, что вещества, снижающие их концентрацию или препятствующие протеканию реакций по свободнорадикальному механизму, т. е. ингибиторы или антиоксиданты, будут оказывать профилактическое и терапевтическое действие и увеличивать время жизни организмов.

Антирадикальные препараты могут, как оказалось, служить защитой для организма при действии канцерогенов (Франкфурт и др., 1967).

Так, при добавке в пищу крыс линий Вистар и Август канцерогена n-диметиламиноазобензола (ДАБ) опухоли печени начинают развиваться только после некоторого критического времени, его потребления — более 60 дней.

Если же при этом одновременно с канцерогеном в пищу добавляют ионол, опухоли не возникают ни у одного из животных даже после 150 дней опыта. При действии ДАБ концентрация радикалов в стадии предрака (3—5 мес) существенно возрастает, а введение ингибитора ионола предотвращает этот процесс (Эмануэль и др., 1973а).

Изучены молекулярные механизмы действия ионола в процессе канцерогенеза (Эмануэль и др., 1973б). Рис. 82 показывает, что под действием ДАБ концентрация радикалов (g-фактор сигнала электронного парамагнитного резонанса равен 2.003) в стадии предрака (3—5 мес) существенно возрастает, а введение ингибитора ионола предотвращает этот процесс. Опухоль в этом случае не возникает.

Концентрация цитохрома Р-450 (сигнал с g-фактором 2.25) под влиянием ионола возрастает в 7 раз. В его отсутствие она возрастает в 2.5 раза. По-видимому, ионол действует как индуктор детоксицирующей системы, вызывающей активное разрушение канцерогена и предотвращающей тем самым развитие опухоли.

Такой мощный физический фактор, как облучение, вызывает разрушение биополимерных молекул — ДНК, белков и пр. Однако было показано, что в этих случаях защитное действие антиоксидантов и ингибиторов сильно снижает эффект разрушительного действия облучения (Эмануэль и др., 1966).

Добавка пропилгаллата позволяет сохранить молекулы ДНК больших размеров, близких к исходным, хотя они остаются частично деформированными. Добавка производных 3-оксипиридина к растворам ДНК до облучения позволяет сохранять их вязкость, т. е. предотвращать деструкцию, на 60—70%. При добавке ингибиторов после облучения удается защитить ДНК на 10—25%.

При этом защитное действие ингибиторов пропорционально их антиокислительной активности (Эмануэль и др., 1966). Аналогичный эффект защиты организмов от поражений наблюдается и при химических воздействиях. Изменение антиокислительной активности липидов печени мышей при гипероксии при введении ингибиторов уменьшается, некоторые из них поддерживают антиокислительную активность почти на нормальном уровне (Бурлакова, 1967).

Таким образом, антиоксиданты, предотвращая развитие разного рода патологических процессов, по-видимому, способствуют снижению количества повреждений в организмах и тем самым препятствуют их старению.

Органические соединения из класса антиоксидантов оказались также эффективными в качестве средств, замедляющих старение и продлевающих жизнь лабораторных животных, т. е. геропротекторов. Харманом (Harman, 1957, 1968) обнаружено, что добавление в пищу известного ингибитора радикальных процессов ионола (2.6-дитретбутил-4-метил фенола) в количестве 0.5 вес.% увеличивает время жизни мышей линии LAF1 в среднем на 40%.

2-Мерка-птоэтаноламин, бутилгидрокситолуол и цистеин дают несколько меньшее увеличение; результат зависит от породы животных. В работе Комфорта показано, что введение в пищу антиоксиданта этоксихина (сантохин) увеличивает продолжительность жизни мышей линии СЗН (Comfort et al., 1971).

При этом авторы указывают, что при применении препарата продолжительность жизни (ПЖ) животных не превышает максимально известную для мышей этой линии в оптимальных условиях. Антиоксиданты а-токоферол и а-токоферилхинон увеличивают продолжительность жизни микроскопических многоклеточных животных нематод (Epstein et al., 1972).

Обычно их СПЖ составляет 35 дней, а в присутствии в культуральной среде антиоксидантов — 46 дней. Если нематоды старше 20 дней, то увеличения ПЖ не наблюдается. Увеличение продолжительности жизни лабораторных животных вызывает также малотоксичный водорастворимый антиоксидант — хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, структурного аналога витамина В6 (Обухова, Эмануэль и др., 1977). Антиокислительные и радиозащитные свойства этого соединения изучены в ряде работ (Смирнов и др., 1963; Бурлакова и др., 1964).

антиоксидант — хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина

Мыши SHK долучали геропротектор начиная с 2- и 8-месячного возраста (табл. 48, рис. 83, 84). Так как увеличение концентрации геропротектора практически не влияет на величины средней и максимальной ПЖ, то для построения кривых выживаемости использованы средние значения величин смертности.

Таблица 48. Показатели выживаемости мышей SHK при действии антиоксиданта хлоргидрата 2-этил-6-мвтил-3-оксипиридина
Показатели выживаемости мышей SHK при действии антиоксиданта хлоргидрата 2-этил-6-мвтил-3-оксипиридина

В опытах с 2-месячными животными (рис. 83) наблюдались удлинение ЛП на кривой выживаемости (времени достижения 10%-ной смертности) и возрастание максимальной продолжительности жизни с 25.4 мес в контроле до 29 мес. При этом вся кривая выживаемости параллельно перемещалась вправо. Средняя ПЖ увеличилась до 17.8±0.6 мес по сравнению с 13.7±0.5 мес в контроле. В результате пробит-трансформации для контрольной и подопытной групп получены параллельные прямые (рис. 83, Б).

Влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на ПЖ мышей SHK начиная с 2-месячного возраста.
Рис. 83. Влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на
продолжительность жизни мышей SHK начиная с 2-месячного возраста.


По оси ординат на А — выживаемость, %, на Б — смертность, % (пробит-трансформация); по оси абсцисс — возраст, мес. 1 — контрольная группа, 2 — подопытная группа.


Определенная по ним скорость смертности составляет 6.2%*мес-1. В опытах с 8-месячными животными SHK (рис. 84) на протяжении последующих 6 мес жизни кривые выживаемости в подопытных и контрольных группах статистически достоверно не различаются.

В дальнейшем, начиная с возраста 14—15 мес, скорость смертности в подопытных группах животных заметно снижается, и максимальная ПЖ достигает 28 мес по сравнению с 18 мес в контроле. Таким образом, величины средней и максимальной продолжительности жизни превышают контрольные значения на 23 и 58% соответственно.

Применение пробит-трансформации показывает, что длительное воздействие геропротектора приводит к изменению вида распределения частот смертности (излом на прямой 2 в области 14 мес). Скорость смертности животных в контроле составляет 8.7%*мес-1, в подопытной группе после 14 мес — 4.8%*мес-1.

Результаты, аналогичные данным для 8-месячных животных SHK, получены в опытах с 2-месячными мышами линии СЗНА (рис. 85).

Влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на ПЖ мышей линии СЗНА начиная с 2-месячного возраста
Рис. 85. Влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на ПЖ мышей линии СЗНА начиная с 2-месячного возраста.
Обозначения — те же, что на рис. 83.


Средняя продолжительность жизни достигает 27.05±0.80 мес, максимальная — 41.2 мес, а в контроле — соответственно 21.90±0.75 и 32 мес. На линии 2, полученной путем пробит-трансформации, наблюдается излом в области 16 мес. Скорость смертности уменьшается до 3.7%*мес-1 по сравнению с 4.7%*мес-1 для контрольной группы.

Сравнение экспериментальных данных с приведенным выше анализом формы кривых выживаемости (рис. 80) показывает, что характер действия хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина зависит от линии животных и их возраста к началу опыта.

Действие геропротектора в опытах с 2-месячными мышами SHK можно отнести к типу II, когда он оказывает одинаковое влияние на всех членов популяции. В случае 8-месячных мышей SHK и 2-месячных мышей линии СЗНА наблюдается воздействие типа II, когда уменьшается скорость смертности «долгоживущей» части популяции.

В целях более наглядного изображения результатов применения геропротектора можно рассчитать средние величины ПЖ. Средняя продолжительность ожидаемой, или предстоящей, жизни (ех) есть среднее число лет (месяцев), которое предстоит прожить индивидууму данного возраста в данных условиях при определенном порядке вымирания. Величина их рассчитывается по формуле

Средняя продолжительность ожидаемой, или предстоящей, жизни

где Lx=1/2(lx+lx+1) — число живущих, lx — число доживающих до возраста х (Боярский, 1967). Расчет проведен по данным опытов с 2-месячными животными SHK.

Средняя продолжительность жизни для контрольных и подопытных групп животных, получивших геропротектор, различна: для 2-месячных интактных мышей эта величина равна 11.3 мес, для подопытных — 15.3 мес (рис. 86, А).

Зависимости средней ПЖ от возраста при получении животными геропротектора начиная с 2-месячного (А) и 8-месячного (Б) возраста
Рис. 86. Зависимости средней ПЖ от возраста при получении животными геропротектора начиная с 2-месячного (А) и 8-месячного (Б) возраста.
По оси ординат — средняя продолжительность жизни, мес; по оси абсцисс — возраст. 1 — контроль, 2 — опыт.

По данным опыта III, среднее значение ПЖ для контрольных мышей в возрасте 8 мес равно 5.3 мес; использование геропротектора приводит к повышению этой величины до 8.2 мес. Излом кривой 2 (рис. 86, Б), приходящийся на возраст 12—15 мес, отражает наблюдаемое в этом периоде изменение скорости смертности, что можно видеть также на кривой выживаемости подопытной группы (рис. 85, А, кривая 2).

Обнаружено также достоверное влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на процесс старения мухи дрозофилы Drosophila melanogaster (Накаидзе и др., 1978). Эффективность геропротектора зависит от его концентрации и стадии развития дрозофилы в начале опыта.

Воздействие, начатое в личиночной стадии, приводит к увеличению средней продолжительности жизни самок и самцов на 18—20% и увеличивает максимальную ПЖ самцов. Чем старше дрозофилы к началу опыта, тем слабее влияние геропротектора. Препарат не оказывает никакого влияния на мух старше 20-дневного возраста, что свидетельствует о наличии в их организме необратимых изменений.

В табл. 49 для сравнения эффективности различных геропротекторов приведены данные об относительном увеличении ГОК. Видно, что удлинение средней и максимальной продолжительности жизни варьирует ют 13 до 58%. Большинство испытанных ранее соединений являются антиоксид антами (ионол, этоксихин) или стабилизаторами биомембран (диметиламиноэтанол, меклофеноксат).

Таблица 49. Влияние химических геропротекторов на ПЖ лабораторных грызунов
Влияние химических геропротекторов на ПЖ лабораторных грызунов

Все это свидетельствует о перспективности дальнейшей разработки новых антиоксидантов и проверки их влияния на продолжительность жизни.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Похожие статьи
показать еще
Prev Next