Первая помощь при синдроме Рейе у детей: особенности заболевания

Юлия 05 Августа в 0:00 1106 0


Синдром Рейе (СР) является наиболее частым неврологическим осложнением вирусного заболевания у детей. Раннее распознавание и своевременное лечение могут спасти жизнь больного и значительно сократить длительность заболевания. 

Заболевание впервые было описано Reye, Morgan и Basal в 1963 г. у 21 ребенка, наблюдавшегося ими в период 1951 — 1962 гг. в одном из детских госпиталей в Австралии. Эти дети имели "энцефалопатию и жировую дегенерацию внутренних органов". Другие авторы в более ранних сообщениях также отмечали энцефалопатии неизвестной этиологии в сочетании с аккумуляцией жира в печени, но только после публикации Reye и соавт. это заболевание стало признанной нозологической единицей. По имеющимся данным, его частота составляет 0,58—2,7 случая на 100 000 в год у детей в возрасте до 18 лет. 

Этиология

Первопричиной СР является нарушение функции митохондрий, прежде всего в мозге и печени. Но поражаются и другие органы и ткани: сердце, почки, поджелудочная железа, скелетная мускулатура. Электронная микроскопия выявляет набухание и полиморфизм митохондрий с разрывом наружной мембраны и деформацией крист. 

Агент, ответственный за дисфункцию митохондрий, не установлен. Термостабильный фактор, влияющий на функцию митохондрий in vitro, обнаруживается в сыворотке крови у некоторых больных с СР. Не исключается и влияние других факторов-вирусов, антивирусных антигенов генетической предрасположенности (например, гетерозиготность по биохимическим нарушениям в цикле мочевины), воздействие токсинов или лекарственных препаратов, а также их синергическое взаимодействие. 

Синдрому Рейе обычно предшествует инфицирование вирусом гриппа В и вирусом ветряной оспы. Однако данное заболевание связывают также с иммунизацией живыми вирусами и с множеством различных вирусных агентов; к ним относят вирусы Коксаки, гриппа А, герпеса (простой герпес и опоясывающий лишай) Эпштейна-Барр, парагриппа, кори, краснухи, коровьей оспы, а также реовирус, аденовирус, полиовирус-1 и эховирусы. 

В этом отношении изучались также многие токсины. Так, два заболевания, клинически напоминающие синдром Рейе, связывают с употреблением специфических токсических субстанций. Это рвотная болезнь, наблюдаемая у жителей острова Ямайки, после употребления незрелых плодов дерева акее, которые содержат гипоглицин А. И второе заболевание — энцефалопатия Udorn, встречающаяся в самых южных районах Азии и возникающая вследствие употребления зерен и орехов, содержащих афлатоксин В, токсический метаболит Aspergillus flavus. 

Из лекарственных препаратов, предположительно связываемых в последнее время с синдромом Рейе, можно назвать ацетилсалициловую кислоту. В 1980 г. был опубликован доклад Центра по контролю заболеваемости, где показана статистически достоверная связь между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием синдрома Рейе после эпидемической вспышки гриппа А в группе детей школьного возраста. У детей с развившимся СР лихорадка во время гриппа наблюдалась чаще, чем в контроле; больные с повышенной температурой и синдромом Рейе применяли ацетилсалициловую кислоту чаще, чем дети, у которых грипп протекал без резкого повышения температуры. Кроме того, исследователи отмечают увеличение тяжести синдрома при повышении дозировки ацетилсалициловой кислоты. Эти данные подтверждаются другими авторами. 

Более того, сообщается о снижении частоты СР после уменьшения использования ацетилсалициловой кислоты. Полученные данные весьма убедительны; во всяком случае этого вполне достаточно, чтобы избегать назначения ацетилсалициловой кислоты детям с ветрянкой или гриппоподобным заболеванием. Детям более старшего возраста, которые могут самостоятельно принимать лекарства, также рекомендуется воздерживаться от применения ацетилсалициловой кислоты в подобных ситуациях. 

Теоретический интерес представляют данные о том, что салицилаты угнетают функцию митохондрий и нарушают окислительное фосфорилирование, феномены, наблюдаемые при СР. Запасы гликогена в печени и мышцах уменьшаются как при СР, так и при интоксикации салицилатами. 

Имеются также сообщения о связи интоксикации пестицидами с синдромом Рейе. 

Клиническая картина

В классических случаях наблюдается двухфазное развитие заболевания. Как правило, имеет место вирусная инфекция, обычно грипп В (чаще всего при эпидемической вспышке СР) или ветрянка (20 %). Синдром Рейе наблюдается у детей в 1 случае из 1700 при заболевании гриппом В и в 1 случае из 15 000 при заболевании ветрянкой. Преимущественное возникновение синдрома Рейе поздней зимой и ранней весной вполне соответствует эпидемиологии названных вирусных заболеваний.

В период восстановления после вирусной инфекции у ребенка возникают новые симптомы, в частности необъяснимая рвота. Затем следует изменение сознания либо при летаргическом состоянии, либо при двигательном беспокойстве с возможным прогрессированием вплоть до комы (энцефалопатическая фаза). Период между двумя фазами заболевания обычно составляет 0,5—7 дней (в среднем 3 дня), но он может быть и более продолжительным (2—3 нед). У невыживших детей отмечается более длительный период между предшествующим заболеванием и возникновением синдрома Рейе. 

Клинические проявления СР во многом определяются возрастом больного. Синдром описан как у детей грудного возраста, так и у взрослых. У детей СР чаще всего наблюдается в возрасте от 6 до 11 лет. Средний возраст заболевших СР после ветрянки составляет 6 лет, а после гриппа — 11 лет. 

У младенцев до 1 года СР может проявляться судорогами.; Это может быть следствием гипогликемии или инсульта центральной нервной системы. Отмечаются и респираторные расстройства, такие как апноэ или гипервентиляция; основной симптом СР — рвота — у младенцев может быть минимальным. Диарея, напротив, наблюдается чаще. У детей старше 1 года могут иметь место и нарушения дыхания, особенно гипервентиляция. Дыхание может быть поверхностным, неритмичным или учащенным; иногда оно напоминает дыхание, наблюдаемое при кетоацидозе или интоксикации салицилатами. Pacстройства сознания проявляются летаргией, раздражительностью, дезориентацией, бредом, галлюцинациями и агрессивностью. У детей постарше могут также наблюдаться судороги. Взрослые с синдромом Рейе имеют аналогичную симптоматику. 

Диагностика

Синдром Рейе должен быть заподозрен на основании клинических данных в следующих группах больных:
  • У детей с нарушением сознания, которое проявляется летаргией, раздражительностью или агрессивностью. 
  • У детей с болезненностью при пальпации в правом верхнем квадранте живота. У 50 % детей с СР отмечается гепатомегалия, при этом край печени при пальпации уплотнен или остается мягким. 
  • У детей, недавно перенесших ветрянку или грипп, у которых появились симптомы нового заболевания. 
  • У детей с неврологическими аномалиями. Необходимо также исследовать глазное дно, так как выявляемый при этом (хотя и нечасто) отек соска зрительного нерва ассоциируется с более высокой смертностью. Более частые неврологические проявления включают повышение мышечного тонуса и глубоких сухожильных рефлексов, а также расширение зрачков и их слабая реакция на свет. 
  • Все дети с необъяснимой гипогликемией и судорогами. 

Очень важно, чтобы врач неотложной помощи сохранял высокую настороженность в отношении СР, знал методы его диагностики и(при необходимости) мог провести начальную терапию. 

Лабораторные данные

Выявление патологических отклонений при лабораторных исследованиях подтверждает наличие СР. Предлагаются нижеследующие лабораторные исследования. 

1. Печеночные функциональные тесты. Комплекс печеночных тестов включает определение протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени (пролонгированного), сывороточной активности ГОТ и ГПТ (в 2—20 раз выше нормы), сывороточного аммиака (превышение нормы в 2—20 раз) и билирубина (обычно в пределах нормы). В отсутствие аномальных показателей печеночных функциональных тестов или при определении повышенного уровня билирубина (общий билирубин более 5 мг/дл) подтверждение диагноза СР представляется достаточно трудным. 

Бесспорным признаком синдрома Рейе является повышение уровня аммония в крови. Хотя четкой корреляции между этим показателем и исходом синдрома не отмечается, уровень аммиака выше 350 мг/дл (в венозной крови) ассоциируется с плохим прогнозом. 

Повышенное содержание аммиака в крови отражает нарушения в цикле мочевины. Именно в митохондриальном матриксе локализуются два фермента, участвующие в метаболизме мочевины: карбамилфосфатсинтетаза и орнитин-карбамилтрансфераза. 


Преходящее повышение показателей печеночных функциональных тестов может наблюдаться при связанном с ветрянкой гепатите даже в отсутствие СР. 

При СР показатели печеночных тестов нормализуются в течение 3—5 дней. Эта быстрая нормализация помогает в дифференциации синдрома Рейе и острой желтой атрофии вследствие гепатита или отравления. 

2. Креатинфосфокиназа. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) при СР также повышен. Причем это относится к ее ММ-фракции (скелетная мускулатура), МВ-фракции (сердце), но не к ВВ-фракции (мозг). Степень повышения активности КФК коррелирует с тяжестью и исходом заболевания: у больных с наибольшей активностью КФК отмечается наиболее высокая смертность. 

3. Уровень глюкозы в крови. Гипогликемию поначалу считали важнейшим симптомом СР. В настоящее время установлено, что она имеет место у 40 % заболевших детей, обычно до 5-летнего возраста и особенно у младенцев до 1 года. Низкий уровень сахара в крови коррелируют с плохим исходом заболевания; он обусловлен уменьшением запасов гликогена и увеличением утилизации сахара, что часто наблюдается при повышенном содержании аммиака в крови. 

4. Электролиты сыворотки и азот мочевины крови. Их содержание либо остается нормальным, либо изменяется, отражая степень дегидратации, обусловленной анорексией и рвотой. Исходные показатели этих параметров должны быть получены до начала лечения с ограничением приема жидкости и применением диуретиков. 

5. Полный клинический анализ крови с определением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Эти параметры обычно остаются в пределах нормы. Число лейкоцитов может быть повышенным вследствие стресса или метаболического ацидоза. Количество тромбоцитов изредка бывает пониженным. 

6. Активность амилазы. Уровень амилазы повышается примерно у 4 % детей с синдромом Рейе, что связано с вовлечением в патологический процесс поджелудочной железы. 

7. Анализ мочи. Он проводится с целью оценки исходного состояния мочи до лечения с ограничением жидкости и применением диуретиков. 

8. Люмбальная пункция. Люмбальная пункция рекомендуется для исключения инфекционного поражения ЦНС. Правда, существуют некоторые противоречия в отношении показаний к ее проведению у детей с предполагаемым повышением внутричерепного давления. Результаты исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) обычно бывают нормальными; иногда определяется несколько пониженный уровень глюкозы или слабо выраженный моноцитоз. 

9. КТ-сканирование. КТ-сканирование выявляет диффузный отек мозга при уплощенной форме желудочков. 

10. ЭКГ. ЭКГ может обнаружить аритмию или признаки миокардита, хотя они обычно бывают слабо выраженными и не требуют лечебных мероприятий. 

11. Другие лабораторные исследования. Они включают определение аномального соотношения аминокислот в крови, повышенного уровня свободных жирных кислот (сывороточные дикарбоксиловые кислоты) при сниженном содержании липидов, а также выявление респираторного алкалоза, метаболического ацидоза и кетонурии. 

Патоморфологическое подтверждение диагноза

Диагноз СР, заподозренный на основании клинических данных, может быть подтвержден при биопсии печени. При этом характерно наличие мельчайших жировых капелек в гепатоцитах при отсутствии воспалительной клеточной реакции. При электронной микроскопии отмечается расширение эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Характерно исчезновение депонируемого гликогена. 

На конференции Национальных институтов по проблемам развития здравоохранения при обсуждении вопросов диагностики и лечения СР было сделано следующее заключение: у детей старше 1 года диагноз синдрома может ставиться на основании клинических и лабораторных данных, а биопсия печени не является необходимой во всех случаях. Проведение биопсии рекомендуется у младенцев до 1 года, у детей с рецидивами или атипичными проявлениями заболевания (без продромального периода, без рвоты), а также в случаях семейного заболевания или планирования недостаточно обоснованных терапевтических вмешательств. Некоторые исследователи отмечают патогномоничные изменения в митохондриях при мышечной биопсии; они полагают, что такие биоптаты могут служить альтернативной тканью при подтверждении диагноза СР. 

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает заболевания, сопровождающиеся нарушением функции ЦНС и печени; они перечислены ниже. 

1. Фульминантная печеночная недостаточность. Она может быть связана с инфекцией (вирусный гепатит) или интоксикацией (лекарства или токсические вещества). Медикаментозный гепатит, напоминающий синдром Рейе, может быть вызван салицилатами, ацетаминофеном, изопропиловым спиртом и вальпроатом. В пользу СР в подобных случаях говорят отсутствие желтухи и характерные изменения в биоптатах печени. 

2. Пакреатическая энцефалопатия. Это весьма редкое заболевание, характеризующееся спутанностью сознания во время приступа острого панкреатита.

3. Инфекционное поражение ЦНС. Вирусные и бактериальные энцефалиты или менингиты могут сопровождаться рвотой и летаргическим состоянием. С синдромом Рейе легко спутать ветряночный энцефалит, однако отсутствие поражения печени говорит в пользу энцефалита. 

4. Врожденные ошибки метаболизма. Возможное наличие врожденных ошибок метаболизма следует иметь в виду у маленьких детей с синдромом Рейе, а также в семейных случаях заболевания и при рецидивах. Метаболические дефекты нарушения в цикле мочевины (дефицит орнитинкарбамилтрансферазы и карбамилфосфатсинтетазы), нарушения со стороны органических кислот (глутаровая ацидурия и изовалериановая ацидемия) и системный дефицит карнитина. 

В тех случаях, когда клинические и лабораторные данные не позволяют с уверенностью провести дифференциальную диагностику, решающее значение приобретает биопсия печени. 

Стадии заболевания

После лабораторного подтверждения предполагаемого диагноза следует определить клиническую стадию заболевания. Lovejoy и соавт. предложили классификацию этих стадий, которая помогает определить необходимую степень агрессивности терапевтического вмешательства. 

Стадия 0 

Биохимические дисфункции при отсутствии клинических синдромов. Выявление аномалий при биопсии печени. 

Стадия I 

Рвота, летаргическое состояние, сонливость, нарушение функции печени. Смертность составляет менее 5 %.

Стадия II 

Дезориентация, бред, агрессивность, гипервентиляция, повышение глубоких сухожильных рефлексов, дисфункция печени. Наблюдаются повышенная возбудимость больного, тахипноэ, тахикардия, лихорадка, потливость и расширение зрачков. 

Стадия III 

Коматозное состояние, повышение частоты дыхания, декортикальная ригидность, интактные зрачковые и окуловестибулярные рефлексы, дисфункция печени. Смертность составляет 50-60 %. 

Стадия IV 

Углубляющаяся кома, децеребральная ригидность, отсутствие окуловестибулярных рефлексов, потеря роговичных рефлексов, минимальные нарушения функции печени. 

Стадия V 

Судороги, потеря глубоких сухожильных рефлексов, остановка дыхания, потеря мышечного тонуса. Дисфункция печени отсутствует. Смертность в этой группе составляет 95 %. 

Определение стадии заболевания на основании данных ЭЭГ не отличается специфичностью и не облегчает диагностики, но оно может иметь определенное прогностическое значение. В неврологической симптоматике отмечаются сдвиги (стадийная динамика) от переднего рострального бугорка таламуса в каудальном направлении. Судороги связаны с дисфункцией ствола мозга. 

Плохие прогностические признаки включают нижеперечисленное. 
  • Быстрое протекание первых трех клинических стадий.
  • Возникновение судорог уже на III стадии заболевания. 
  • Исходный уровень аммиака выше 300 мкг/мл. 
  • Протромбиновое время, составляющее 13—14 с, превышает контрольные значения. 
  • Увеличение давления спинномозговой жидкости в III стадии. 
  • Третий тип ЭЭГ.

К. Д. Берковиц
Похожие статьи
показать еще
Prev Next